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日志

 
 

后基因组时代   

2008-12-26 12:20:38|  分类: 中医养生 |  标签: |举报 |字号 订阅

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 后基因组时代  - 天鹰之道 - 天鹰之道

人类迈入后基因组时代

1859年达尔文发表进化论和1865年孟德尔发现遗传定律,是19世纪生命科学发展的重大进步;1953年提出遗传物质DNA的双螺旋结构模型和1972年DNA重组技术诞生,则开辟了分子生物学和现代生物技术的新纪元。该领域突飞猛进的发展及其在自然科学和生产力革命中所取得的巨大成就,是20世纪对人类最伟大的贡献之一,标志着人类在分子水平上真正揭示生物世界的奥秘,并由被动适应自然界转向主动改造和重组自然界。人们由此乐观地预见到"二十一世纪是生命科学、生物技术的世纪",并于1990年,在美国正式启动跨世纪的"人类基因组计划",计划历时15年,斥资30亿美元,破译人类自身遗传秘密。然而,由于英国、日本、法国、德国和中国科学家的先后加盟和合作,及在最近一年中的加速度,这一"生命登月计划"终于在新世纪钟声敲响的半年时间内即取得突破性进展:绘制出人类基因组草图。这是生命科学的里程牌,同时也昭示着,人类已从基因组时代步入后基因组时代。后基因组工作的推进和发展将使生物工程技术在医药和农业等相关科学领域广泛应用,造福全人类。

一、人类基因组计划--绘就最基本的生命"物理蓝图"

基因组----Genome一词,最早出现于1920年,是基因(gene)和染色体(chromosome)的缩合。对于细菌等低等的简单生物(所谓的原核生物)而言,它们的基因组就是指其单个染色体上所含的全部基因,而复杂生物(真核生物)的基因组是指维持正常的遗传生殖功能的最基本的一套染色体及其所携带的全部基因。人类有46条染色体,其中44条为常染色体(可配成22对),在男女中都一样;还有2条为性染色体,男性为xy,女性为xx。因此人类基因组是指传递人类遗传信息的23条染色体(22条常规染色体+x或y染色体)及其所携带的全部基因。染色体主要由DNA和蛋白质组成,在电子显微镜下显示为一条染色线,也就是一个双螺旋DNA分子链(由4种碱基成对互补组成,每3个碱基构成一个遗传密码),基因是染色体上特定的DNA片段。

人类基因组约含6万至10万个基因,由约30亿对碱基组成。人类基因组计划的目的就是找出30亿对碱基在染色体上准确的位置排序。这项工作分两步实施:1、绘制人基因组的全部基因连锁图谱,即把人类基因按顺序排列在染色体上,标出各个基因的相对位置和距离,也称染色体图或遗传图,该图早在1992年完成;2、基因的DNA序列(碱基对)测定,这是一项浩大的系统工程,须依次测定30亿个碱基的排序,由此完成人类遗传密码的基本数据。据2000年6月26日向全世界公布的草图结果显示,目前这些序列覆盖了97%的基因组,其中20%的序列达到完成图标准,50%以上的序列接近完成图标准,已有数千个基因被确定,数十个致病基因被定位。这就是说,生命密码的物理框架图已基本完成,为进一步完成测序(预计2001年6月)和定位更多功能基因奠基了基础。

二、模式生物的基因组计划--丰富生物信息资源

在人类基因组计划的影响下,发展出模式生物的基因组计划。

1995年,第一个细菌基因组--流感嗜血杆菌的全基因组序列发表,这之后陆续完成了11种与人类疾病相关的细菌病原菌和5种与工业、基础研究有关的细菌(如在生物技术中广泛应用的大肠杆菌)的基因组全序列分析。1996年4月真核单细胞酵母的基因全序列完成;1998年12月,第一个多细胞真核生物的基因组--线虫的基因组序列发表。果蝇基因组计划、水稻基因组计划正在进行之中,计划将于2004年完成模式植物拟南芥菜、于2005年完成模式动物小鼠的基因组计划。

模式生物是分子遗传学家一个世纪以来据以研究生命奥秘的基本工具,以上及更多模式生物基因组计划(玉米、小麦、番茄和猪、牛、羊等)的进行及其相应的后基因组研究,无疑将对生物学各学科的基础研究和推动在农、林、牧、渔业和环保工程方面的应用产生深远影响,并为后基因组时代人类基因功能的阐释提供了很好的参照系统,将加快和加深人类对基因功能的理解与运用。

三、人类后基因组计划--对基因组生物学功能的研究和应用

人类后基因组计划是由序列(结构)基因组学向功能基因组学的转移。

人类和模式生物的基因组计划的顺利进行,使得DNA序列数据库的容量呈指数增长,提供了以往不可想象的巨大的生物学信息量。

事实上早在四年前,科学家已经预见到序列爆炸的大趋势,提出了人类后基因组计划,即在基因组静态的碱基序列逐步搞清楚后,转而对基因组进行动态的生物学功能的研究。因为找出人类基因字母表的顺序仅仅是迈出了一小步,就DNA序列信息本身而言,并不能提供特定基因功能的确定信息。形象地讲,人类和越来越多生物的基因组的全序列(草)图,只相当于"芝麻"敲开了宝库的大门,道路曲折延向纵深,至于"宝"藏在哪里,是什么成色,价值如何,还须历尽千辛去探索。这些宝就是功能基因,对基因功能的研究包括一个给定的基因在什么地方、什么时候表达以及基因实际上是做什么的。在这些巨量的序列信息基础上,就可以在分子层面上探索人类健康和疾病的奥秘,从老年痴呆症到癌症等不治之症的攻克,从疾病预防到优生优育到长寿……,几十年,上百年后,生物技术在各个领域的应用,将使人类生存的质量和境况发生革命性的飞跃。

如果说人类基因组计划开启了人类认识自身的伟大工程,模式生物的基因组计划促进了后基因组时代的来临,则人类后基因组计划已经或即将加速拉开后基因组时代一场永不落幕的基因争夺革命。

基因是一种有限的资源,基因产业能够创造巨大的商业价值。

此次人类基因组草图,是由代表官方的"人类基因组计划"首席科学家、美国国会人类基因组研究所所长柯林斯和代表私营企业的美国塞莱拉遗传信息公司董事长文特尔于2000年6月26日携手进行新闻发布的。一方面,由政府出资破译人类基因组密码,是对全人类共同资源的开发奉献;另一方面,无限商机诱使全球各大民间医药商业集团不惜投入巨资通过对基因组的研究和开发增强自己的竞争实力。这次虽然在美国政府的敦促下,共同公布阶段性科研成果,有资料表明,文特尔及其率领的公司在破译人类基因组密码的工作中进行得更深入。

今年3月,美国总统克林顿和英国首相布莱尔曾经联合发表了一项声明,明确表示所有关于人类基因组的研究成果都必须无偿地与全人类共享。事实上这仅表明各国科学家可以公平运用这些序列资源进行深入研究和开发,而当某个基因的确切功能被彻底搞清楚时,研究者就可以就该基因申请专利。

一旦获得一个能够编码重要功能蛋白的基因专利后,回报将无比丰厚。通过开发相关的药物,医药公司可在该专利期满前获取市场超额垄断利润。例如美国Amgen公司就是因为基因工程药物EPO基因专利的成功开发和应用,从一个濒临破产的无名小企业成为美国生物工程制药领域的领头羊(该公司已在今年5月与Microsoft、cisco等6家世界知名公司一起从Nasdaq市场首批选出在香港实现交易),该公司1998年EPO的销售额近14亿美圆,10年来EPO已累计为公司贡献了超过100亿美圆的收入。基因专利所创造的神话般的财富一次次向世人表明:一个基因可以成就一家企业,甚至带动一个产业。

值得自豪的是,在人类基因组计划这项全球瞩目的浩大科研工程中,中国是唯一一个获准参加的发展中国家,并且只用了半年时间就基本完成了测定3号染色体上3000万个碱基对序列的工作(占人类基因组全部序列的1%)。这展示了我国在基因基础研究方面的实力。事实上,与电子信息、新材料等其它高新技术相比,我国在生物技术上游的科技水平更接近国际领先水平。生物技术的开发和应用是多个学科基础研究及下游开发水平综合实力的体现,在激烈竞争的后基因组时代,创新精神和加强下游力量将是我国步出目前仿制现状,自主发展生物技术的两大重点。另外,此次公开的人类基因组序列主要是基于白种人的基因序列,在人类几千年的进化历史中,由于人种和性别及个体间基因的差异,已形成了无比丰富的包罗万象的基因数据。这对于我国的基因组、后基因组研究既是机遇又是挑战,或曰创新的源泉。据报道,国外的研究机构已经在竭力设法通过多种途径在中国搜集中国人群基因组原始材料,特别是在山区和少数民族地区,从近亲结婚的后代中较易找到遗传性疾病基因,这些材料不仅具有理论研究意义,更可开发出相关基因药物。

四、后基因组时代的概念和前沿技术

随着后基因组计划的进行,近年来已衍生出许多新的名词和概念,对它们的领会有助于我们更好地理解今后该领域的进展。

1、功能基因组学

是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问题包括如何识别基因组组成元素及注释重要元素的功能。

已经知道,蛋白质是生命状态的直接体现。与低等生物不同的是,人类基因序列中只有约5%的序列是编码区(指导合成蛋白质),这部分基因组元素被称为"开放阅读框架(ORF)",预测所有ORF并研究其产物功能是当前功能基因组学的首要任务;另95%以上的序列是基因的调控序列,这部分元素被称作非编码区,其中有很多是具有生物学功能意义的片段,对于了解各相关基因之间的调控关系非常重要,因此,对非编码区的功能研究将是功能基因组学的下一步研究热点。

以下一些概念有的是在进行功能基因组学研究的过程中所运用的方法和技术。

2、生物信息学

人类和各种模式生物的基因组序列汇成如潮水般的DNA信息量。利用这些生物学数据和计算机技术,对这些基因组资料进行大规模比较,寻找其最大相似性(同源性),或搜索序列上的局部特征,或研究由同一个祖先基因特化而来的对应基因,或用进化分析方法,从而能够鉴定和预测未知的ORF或非编码区各元件的生物学功能。方法包括最大序列相似性搜索和序列摸体搜索、进化印迹搜索等。

3、比较基因组学

基因组的各个基因及其产物之间互相关联,互相作用。对同一物种不同个体的基因组进行比较,以及对不同物种的基因组进行比较,不仅可以揭示生命的起源、进化等重大生物学问题,还具有潜在的实用价值。例如通过细菌和人类的基因组比较研究,有可能筛选出只在细菌中存在的基因,成为新的抗菌素的药靶。

4、结构基因组学

即借助计算机技术,模拟出未知基因的蛋白质产物的立体结构,从而根据结构与功能的关系进行预测,还可以深入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。结构类识别的方法包括晶体衍射法、"穿线"法、三维模体搜索法等。目前蛋白质数据库每年可得到2000-3000个蛋白质的数据。

5、蛋白质组学

蛋白质随发育阶段、特定组织甚至所处环境的变迁而变化,反映了蛋白质后加工等作用,蕴藏着巨大的动态的生命活动信息量。基因序列分析难以处理的没有任何可比较序列的"孤儿"基因,有望从蛋白质组的表达变化规律中找到其生物学功能的线索,进而揭示出其在整个功能网络中的地位。蛋白质组的核心技术包括质谱分析技术。

6、整体生物学

是后基因组学研究的高层次发展。孤立研究某个基因组成分或其产物的功能常常难以说明问题,必须确定其在生物学功能网络上的地位,例如将其纳入生化途径中才能体现其完整的生物学功能。在这方面,国外已经建立了大肠杆菌等5种基因组全序列已测定的微生物的20种氨基酸的代谢图谱。

7、DNA芯片

这里是指包被在固相载体上的用于DNA高密度微点阵杂交技术。它是微电子学和分子生物学结合产生的新技术。该技术被评为1998年度世界十大科技进展之一。可用于DNA序列测定、基因表达分析、基因分型、基因多态性分析、疾病的诊断、突变分析、药物筛选和微生物的鉴定等(祥见下文)。

8、基因敲除

利用小鼠胚胎干细胞,在体外改变其基因后再生出来带某个突变基因的小鼠,比较突变小鼠与正常小鼠的表型差别,从而鉴定该基因的功能。目前利用带抗性基因标记的载体插入小鼠染色体的方法,可提供大量的各种基因突变的小鼠胚胎干细胞。

9、药物基因组学

这是后基因组提出的一项重要课题。研究的主要内容是人的基因多型性或变异性是如何影响药物效果和安全性的。人们早已发现,同一种药物以同一剂量标准用药,不同个体会产生不同的效果和副作用,这与个体间基因的差别密切相关。目前已开始鉴定那些与药物分布、活化、作用、代谢以及消失有关的基因及其变异的情况。这些研究将使病人治疗前的基因检测成为现实,根据检测结果因人施药,提供不同的既安全又有效的药物,这潜藏着巨大的社会效益。

五、基因组和后基因组研究在医药领域的发展和应用

可以想象,未来的基因组和后基因组学研究将把医疗保健带入一个崭新的时代:医疗方面,将由目前主要是依赖经验转向以特异的分子病理学为依据;治疗方面,不断地把患病后高成本、低疗效的治疗转变为以患病前预测疾病为依据的预防式治疗。具体地讲,将在下列分支领域有突出发展和应用:

1、基因诊断

人类基因组计划为正常的人类基因组提供了一个序列参考,在后基因组研究中,新的基因变异将不断被发现,有的是引起某些疾病或其它异常的原因,有的虽然与这些疾病有关,但不是其发生的直接原因。当深入了解了人类基因的多变性时,通过检测有关疾病的发病基因,就可以诊断和预测疾病的发生。如P53基因与近一半肿瘤的发生有关。

但由于疾病的病理生理的复杂性(基因的多功能性、多种功能相互作用等)及人类遗传的多样性(表型所反映的基因型往往是通过极其多样的环境基础和其它重要方式起作用的),目前大多只能以排除法对疾病进行诊断,例如对一种致命的遗传性神经系统错乱症--亨廷顿病,若基因检测结果为阴性,则可确诊为未患此病。或通过对某些有遗传病危险倾向的人的评估(如癌症、糖尿病、心脏病、高血压等),使其通过饮食或行为改变而预防或减小病情发生。

诊断工具也将更加专一和快速、准确。据预测,未来10年中,基因诊断将从目前占现代疾病检测中的0.5%扩大到占全部诊断检测的8~10%,创造可观的经济效益(有资料估计2000年基因诊断可产生效益达20亿美金)。

2、基因治疗

一旦获知能够引起疾病的基因,就可以将正常的治疗性基因导入人体,替换或矫正有害基因。基因治疗最明显的应用是治疗遗传性基因疾病。1990年,美国国立卫生研究所(NIH)首次对一名患有腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症的4岁女孩进行了基因治疗,标志着人类的基因治疗正式开始。ADA缺乏症是一种遗传性酶缺陷症,可严重削弱机体免疫功能,经治疗后,该女孩已能正常生活并上学。但治疗遗传性疾病并非基因治疗最具市场价值的用途,目前美国已有30多家基因治疗公司,已有100多种临床方案正在研究,治疗的疾病已涉及到各种恶性肿瘤、心血管病、代谢病、感染性疾病、遗传性疾病和爱滋病等。估计2000年基因治疗可形成约70亿美圆的收入,市场潜力巨大。中国国内也已批准一项治疗血友病的临床方俺,重组白细胞介素2腺病毒载体正在中试开发。

3、基因疫苗

基因疫苗常被称作"裸"DNA疫苗,是由来源于病原体的一个抗原编码基因及作为其载体的质粒DNA组成。通过注射或粒子轰击等途径将基因疫苗导入人体后,这段基因可在活体细胞中合成抗原蛋白,从而引起机体免疫反应。从1990年科学家偶然发现可能性到1993年在小鼠中开始试验,该领域的发展十分迅速。目前,基因表达文库免疫技术是发现免疫活性基因的最系统和客观的手段,也是发展基因基因疫苗的一项主要工作。

1996年美国颁布了有关基因免疫技术的操作守则和使用意见,同年批准在健康人身上进行预防爱滋病的基因疫苗临床试验,现在已有近10种分别针对爱滋病、感冒、癌症等疾病的基因疫苗进入临床试验阶段,针对狂犬病、生殖器疱疹、麻疹和过敏等各种疾病的基因疫苗正在进行中。一旦通过临床试验,基因疫苗将进入商品化生产,成为常规的预防和治疗手段。

4、生物芯片

即缩小了的生化分析器,通过芯片上微加工获得的微米结构与生化处理相结合,将成千上万个与生命相关的信息集成在一块厘米见方的氧化硅、玻璃或塑料等材料上而制成。包括DNA芯片、抗原芯片、抗体芯片、细胞芯片和组织芯片等。狭义上生物芯片是DNA芯片的代名词,其中的DNA微点阵(DNA有序排列)包括直径为200μm或更小的数百至数千个点。目前研究和应用最多的生物芯片是DNA芯片,抗体等芯片仍在发展之中。

从80年代初"杂交测序"概念的提出到90年代处以美国为主开始进行研制,芯片技术得到了迅速发展。目前国外已有十多家专业从事DNA芯片的研究公司,国内清华、复旦等大学和一些科研机构、公司也在开展这方面工作。目前开发出的系统由于对实验室规模和仪器设备的要求和依赖性较高,存在如特异性差、信号检测的灵敏度低、样品制备和标记操作的一体性能欠佳等问题,所以要成为临床可以普遍采用的常规方法仍有一段距离。发展的趋势是研制出高度集成化的集样品制备、基因扩增、核酸标记及检测为一体的便携式生物分析系统,即所谓的"微缩芯片,Labonchip",使现有的许多烦琐、费时、不连续、不精确和难以重复的生物分析过程自动化、连续化和微缩化,既可用于基础研究(如上文所述,进行方便快捷的基因分析、药物筛选等),又具有巨大的应用价值(如疾病诊断等),经济效益可期。

5、基因重组药物

是功能基因的人工重组DNA表达产物--具疗效的蛋白质(表达/生产系统为微生物细胞,如大肠杆菌、酵母细胞,或哺乳动物细胞)。是20世纪后20年里飞速发展的生物工程技术主流,因而也早已被人们所熟知。自1982年世界上第一个基因重组药物"人胰岛素"在美国上市以来,至今已有约60种左右的产品问世,另有300多个品种处于临床试验阶段。全世界基因重组药物的销售规模以平均16%的速度增长,预计2000年将超过200亿美圆。总的趋势是各国纷纷加大对该领域的投资,加强对其源头、生长点、制高点--功能基因的研究,拥有了基因专利,就意味着胜券在握。并已开始利用蛋白质工程技术,对现有的重组药物进行分子改造(如构建融合蛋白)。我国目前上市的重组药物有13种,几乎均为发达国家早期开发的较为成熟的仿制品种,且同一品种多家竞相生产,市场比较混乱。这种现象一方面表明我国企业已认识到基因药物可以带来巨额利润,参与意愿强烈,这有利于推动该产业的发展;另一方面也说明我国的研究、开发力量还相对薄弱,专利、创新意识不强。近一年来,国家已在逐步修改和出台相关的政策、法规,随着后基因组研究的推进,有望开发出具有自主知识产权的基因重组药物。

广义的基因重组药物(生物技术药物)还包括重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。以下介绍的植物和动物基因工程药物也属于基因重组药物,只是表达重组DNA的方式不同而已,且发展相对缓慢些,是未来制药工业的重要发展领域。

 

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